Валпроична киселина

Валпроична киселина је карбоксилна киселина која није природна појава. Први пут је синтетизован 1881. године и користи се као антиепилептик. Не сме се користити трудницама и дојиљама.

Шта је валпроична киселина?

Валпроична киселина је карбоксилна киселина која се не јавља природно. Карбоксилне киселине су органска једињења која имају једну или више карбокси група (-ЦООХ). Валпроична киселина и њене соли (тзв. Валпроати) медицински се користе као антиепилептички лекови (антиконвулзиви). Хемијска формула валпроичне киселине је Ц8Х16О2, њена моларна маса је 144,21 г · мол - 1.

Валпроична киселина је први пут синтетизована 1881. У почетку се користио као растварач за нерастворљиве у води материје. Синтеза валпроичне киселине одвија се преко полазних материја етил цијаноацетата и два еквивалента 1-бромопропана. Када се дода натријум етоксид, ове супстанце реагују преко аниона енолног облика карбонилног једињења да би формирале α, α-дипропилцијанороцтену киселину. Тада се цепање и декарбоксилација естра одвија у основном окружењу.

Ови процеси производе дипропилацетонитрил који се реакцијом са водом (хидролизом) може претворити у валпроичну киселину. Синтеза малонског естера је алтернатива горе описаној синтези валпроичне киселине.

Фармаколошки ефекат

У терапији епилепсије користе се валпроати, соли валпроичне киселине, које се у стомаку претварају у валпроичну киселину. Апликација се може одвијати орално или интравенски.

Валпроична киселина се апсорбује веома брзо и ту је и везивање за протеин плазме преко 90%. Валпроична киселина се метаболише у јетри; мање од 3% активне супстанце се излучује непромењено у урину. Полуживот валпројске киселине у плазми је 14 сати. Међутим, треба напоменути да се може смањити у комбинацији са другим епилептицима.

Дејство валпроичне киселине настаје захваљујући способности затварања јонских канала у централном нервном систему.Затварањем јонских канала, јони више не могу ући у ћелије и тамо не могу покренути било какав акциони потенцијал. И натријум и калцијум јонски канали су под утицајем овог ефекта валпроичне киселине. Ова два јонска канала одговорна су за појачану појаву акционих потенцијала код епилепсије.

Валпроична киселина такође појачава ефекат неуротрансмитера ГАБА инхибирајући разбијање ГАБА и истовремено стимулишући синтезу ГАБА. Неуротрансмитер ГАБА доводи до повећаног прилива хлоридних јона у ћелију, што доводи до смањене ексцитабилности ћелије.

Поред тога, валпроична киселина интервенише у епигенетском систему путем ацетилације, што може променити ћелије и активност појединих гена. Валпроична киселина инхибира ензим хистон деацетилазу и тако губи густину паковања ДНК. Валпроична киселина модулира активност гена путем степена ацетилације хистона. Овај механизам доводи до неправилности у ембрионима, због чега се валпроична киселина не сме користити код трудница.

Поред тога, валпроична киселина такође је чини активним састојком у терапији рака, пошто је регулација експресије гена суштински аспект туморигенезе. Модулацијом генске активности, валпроична киселина је у стању да или омогући нормалну активност гена уклањањем блокада гена, или да индукује ћелијску смрт. Овај ефекат валпроичне киселине тренутно се даље истражује.

Медицинска примена и употреба

Валпроична киселина се користи као антиепилептик. Индициран је за генерализоване облике епилепсије, за будну грандиозну епилепсију и миоклонску епилепсију адолесцената, за биполарни поремећај, за психозе шизофренског типа, за зависности, за терапијско-ватросталну депресију, за профилаксу мигрене и за профилаксу кластер главобоље . Валпроична киселина није одобрена за последње две области примене, иако је ефикасна.

Валпроична киселина се може користити код мале деце уколико се не могу користити други антиепилептички лекови. Нема довољно доказа о користи за дугорочну фазну профилаксу биполарног поремећаја, због чега за ову индикацију не постоји одобрење.

Ризици и нуспојаве

Валпроична киселина се не сме користити код трудница јер доводи до деформитета ембриона. Такође постоје докази да употреба валпроичне киселине током трудноће доводи до оштећења когнитива код деце. Овде су нарочито чести проблеми вербалних вештина и памћења. Поред тога, деца често имају поремећаје који се крећу у распону од аутизма до стварног аутизма. Валпроична киселина се такође не сме користити током дојења.

Током терапије валпроичном киселином могу се јавити различите нуспојаве. Они често укључују свраб и осип, главобољу, вртоглавицу, нестабилно кретање и поремећаје вида, губитак апетита или повећање апетита, губитак или повећање телесне тежине, поспаност, дрхтавицу (тремор), нистагмус (неконтролисано, ритмичко кретање органа; обично очи), привремене Губитак косе, тешка и понекад фатална оштећења јетре, губитак слуха, парестезије и поремећаји осетљивости, Паркинсонови поремећаји у кретању, као и промене у крвној слици и поремећаји згрушавања крви.

Концентрација амонијака у крви се често повећава. Повремено се појаве поремећаји у понашању, крварења, гастроинтестиналне тегобе, плеурални излив, пробавне сметње, повећано лучење слине, повећана концентрација инсулина у крви, едеми, заблуде, менструални поремећаји, привремена оштећења мозга, кома, запаљење крвних судова и осип на кожи.

Ретко се јављају тинитус, мијелодиспластични синдром, неактивна штитњача, хронична енцефалопатија са поремећајима мождане функције, јаке кожне реакције, лупусни еритематозус, оштећење функције коштане сржи, поремећаји функције бубрега (Фанцонијев синдром), хиперацидност (метаболичка ацидоза) и влажење , Поремећаји у метаболизму црвеног крвног пигмента (порфирија), неплодност код мушкараца, повећани тестостерон у крви (код жена) и цистичне промене на јајницима и упала оралне слузнице.

Такође су могућа грозница, отицање лица, уста и врата, лимфоцитоза, недостатак биотина код деце, халуцинације, отечене десни и снижена телесна температура.