Др Денисе Фаустман, у многим круговима је позната као једна од најконтроверзнијих фигура у истраживању лечења дијабетеса типа 1 (Т1Д). Својим радом прикупила је милионе долара и таласе наде, али је истраживачка заједница такође ефикасно избегла. Ипак, она напредује својим иновативним приступом излечењу заснованим на вакцинама, никада не дозвољавајући да је они који је одвраћају одвраћају.
Ово је њена прича.
Мотивисан као дете
Рођен у Роиал Оак-у, Мицхиган, др Фаустман сада води лабораторију за имунобиологију у општој болници Массацхусеттс (МГХ) и Харвард Медицал Сцхоол у Бостону.
Као дете, Фаустман се присећа колико јој се није свидео општи тон и приступ њеног педијатра.
„Био је заиста озбиљан и није пуно причао“, каже Фаустман. "Мислио сам да бих могао да радим бољи посао од овог типа."
И тако је кренула да постане докторка, истражујући много у средњој школи и на факултету. Током деценије након колеџа, Фаустман је стекла докторат, докторат и постдокторске студије, увек подгрејане страшћу за истраживањем.
Неколико година је радила као практични лекар у клиници за дијабетес, али каже ДиабетесМине-у да је открила да је посао испуњен давањем пацијентима лоших вести, након чега су уследила предавања „Деббие Довнер“ о шећеру у крви, холестеролу, компликацијама итд. На крају је пронашла пут назад у истраживање.
„Волео сам да постављам питања, па сам схватио да је академија можда добар пут“, објашњава Фаустман, који је почео да ради на Медицинском факултету Универзитета у Васхингтону у Ст. трансплантација као потенцијални лек за дијабетес.
Лаци је такође била једна од првих у истраживању дијабетеса која је идентификовала и изоловала ћелије које луче инсулин из панкреаса пацова.
Рад на раној трансплантацији
„Мој рад са Лаци био је фокусиран на то да ћелију острвца учинимо„ невидљивом “, премештајући посао на људе, тако да не бисмо требали да пацијентима дајемо имуносупресивне лекове након трансплантације“, објашњава Фаустман.
У време када је Фаустман напуштао универзитет у Вашингтону, извели су прву трансплантацију ћелија острваца 1989. године са надом да је лек за Т1Д пред вратима. Ово истраживање је такође значајно допринело стварању организације ЈДРФ фокусиране на Т1Д.
„То је било једино место на свету које је изоловало острвску ћелију“, каже Фаустман. „МГХ и Харвард су ме регрутовали - сместили су ме у лабораторију да започнем изолацију и трансплантацију ћелија острваца.“
Фаустманов рани рад на трансплантацији ћелија острвца усредсређен је на стављање острваца код пацијената са Т1Д који су такође били подвргнути трансплантацији бубрега.
„Претпоставили смо да је то била добра прилика за трансплантацију ћелија острвца ако су већ користили глупе ствари - имуносупресивне лекове - за трансплантацију бубрега.“
У року од неколико недеља до неколико месеци, Фаустман и њен тим на Харварду открили би да су ћелије острваца мртве док је бубрег још увек добро функционисао.
„Вероватно смо урадили 8 до 12 трансплантација пре него што смо добили кристално јасан лош одговор“, сећа се Фаустман.
Данас, с обзиром на оно што знамо о континуираном нападу имунолошког система на ћелије панкреаса, овај резултат није изненађујући. Међутим, у то време - касних 80-их и раних 90-их - истраживачи дијабетеса радили су под претпоставком да је имунолошки систем напао само једном, у време дијагнозе.
Рушење заједнице
„Након што сам видео толико неуспелих трансплантација, рекао сам:„ Хеј, сачекајте мало. Овде се очигледно још увек јавља аутоимун проблем “, подсећа Фаустман. „То је било моје прво искуство у подизању заједнице. Само су претпоставили да аутоимунитета више нема, али било је неколико нас који смо дигли руке и указали да је аутоимунитет и даље велики проблем и да нисмо баш популарни. “
Свакако, током следеће деценије, идеја да се аутоимунитет наставља код људи са Т1Д постала је широко прихваћена.
„Када смо почели да кажемо да ћелије острваца нису лек за дијабетес, тада сам требало да научим целину„ држи језик за зубима “ако идете против новца где иде новац.“
Фаустман је започела свој неконвенционални приступ усредсређивањем на генеричку вакцину Бациллус Цалметте Гуерин (БЦГ), због познате индукције фактора туморске некрозе (ТНФ) и Т-регулаторних ћелија, које имају способност да убију лоше Т-ћелије које узрокују Т1Д.
Њени рани резултати на лабораторијским мишевима створили су пуно узбуђења, али пошто други истраживачи нису успели да репродукују њене резултате, скептицизам међу научном заједницом почео је да се шири. ЈДРФ, главни донатор истраживања лечења, одбио је да је подржи.
Упркос томе, започела је прва имунолошка интервенциона клиничка испитивања код људи са дуготрајним дијабетесом, уместо само код људи са дијабетесом који се ново појавио.
2018. године, потезом без преседана, ЈДРФ и Америчко удружење за дијабетес (АДА) издали су заједничку изјаву у којој упозоравају заједницу да се не узбуђује превише због њеног истраживања. Приметили су да су њене студије имале врло мали узорак и да „налази покрећу питања која подстичу на размишљање, али не и коначне одговоре“ која су потребна да би се њен рад могао широко представити као успех.
Пробој или не?
Али Фаустман каже да ако погледате многа открића која су она и њене колеге откриле током година, у то време су често била оповргнута, а затим прихваћена 10 година касније када су други истраживачи сустигли брзину.
Она даје списак примера раних научних догми које су Фаустман и њене колеге оспоравали - што се касније показало тачним:
- Идентификација имуног система још увек напада бета ћелије које производе инсулин, дуго након почетне дијагнозе
- Идентификовање Т1Д резултат је углавном промена на „погрешно образованим“ ЦД8 ћелијама, поред добро прихваћене улоге ЦД4 ћелија
- Потврђивање хормона ТНФ може да убије „лоше“ ЦД8 ћелије и индукује корисне регулаторне Т-ћелије
- Идентификација већине људи са Т1Д наставља да лучи различите количине инсулина и Ц-пептида деценијама након почетне дијагнозе
- Идентификујући ћелије острваца имају ХЛА маркере класе 1 који прате лош развој Т-ћелија и откривање „низводног унутарћелијског дефекта у ТНФ-осетљивом путу“.
- Приказ ТНФ-а изазваног БЦГ-ом, који преокреће крајњу фазу Т1Д код мишева
„Увек смо се трудили да радимо иновативне ствари“, каже Фаустман, који наставља да напредује упркос недостатку шире подршке истраживачке заједнице Т1Д.
„Скоро сваки велики напредак у историји медицине почео је као контроверза. Није ме брига шта људи говоре док је то искрено “, додаје Фаустман. „Као што је рекао Даниел Моинихан,„ Свако има право на своје мишљење, али не и на своје чињенице “.“
Заговорник дијабетеса и аутор Џејмс Хирш сумирао је Фаустманову полемику на овај начин: „У постојаном научном свету она је неконвенционални мислилац, ради експерименте које нико други не ради и свој живот је посветила томе. Такође разбарушава перје јер промовише свој рад и привлачи публицитет. Научности се не диви очаравању, а неки напади на њу били су лични и неправедни. Али њен већи проблем и разлог због којег је ЈДРФ годинама одбијао њене захтеве, усредсређен је на поновљивост њеног истраживања и укупну исправност њеног рада. “
Финансирање њеног рада: неочекивана веза
Након што је милијардер Лее Иацоцца изгубио супругу Мари МцЦлеари због компликација Т1Д, био је одлучан да уложи део свог богатства у проналажење лека за болест и покренуо је Породичну фондацију Иацоцца.
Познат углавном по развоју Форда Мустанга, Иацоцца је био успешан извршни директор аутомобила у Форд Моторс-у, а такође је био заслужан за оживљавање Цхрислер Цорпоратион-а у 80-има.
„Једног дана сам у својој канцеларији и појављује се овај момак“, сећа се Фаустман. Био је то Георге Цахилл, познати истраживач дијабетеса, више руководство Јослин Диабетес Центер у Бостону и бивши председник Медицинског института Ховард Хугхес.
„Рекао је,„ Заиста ме занима ваш рад и свиђа ми се чињеница да сте заинтересовани за хуману имунологију “, подсећа Фаустман. „Рекао је да га је [Иацоцца] изабрао да пронађе младе људе који раде иновативне ствари.“
Резултат је био мали грант програм усмерен на дијабетичне лимфоците - а Фондација породице Иацоцца од тада финансијски доприноси њеним истраживањима, укључујући паушални износ од 10 милиона долара за њена клиничка испитивања фазе И.
Између тога и осталих приватних донатора, Фаустманова лабораторија прикупила је преко 22 милиона долара током година и наставља да активно прикупља средства.
Почетак рада са БЦГ вакцином
БЦГ вакцина која је у фокусу Фаустмановог истраживања дијабетеса постоји више од 100 година, првенствено позната по својој способности да заштити људе од туберкулозе.
У почетку је употреба БЦГ за лечење Т1Д рађена са надом да ће зауставити имуни систем да уништава драгоцене бета-ћелије које производе инсулин.
Али раних 2000-их, Фаустман је усмерила пажњу на употребу БЦГ за повећање нивоа хормона познатог као ТНФ. Добро је утврђено да људи са аутоимуним болестима имају недостатак ТНФ-а. Повећавајући ТНФ, Фаустман је тежио да елиминише Т-ћелије које убијају бета ћелије и повећа количину Т-регулаторних ћелија, што би затим помогло панкреасу да произведе нове бета ћелије.
У почетку је Фаустман покушао да пронађе произвођача лекова како би разговарао о производњи новог извора ТНФ-а, али открили су да је то прескупо, трајало само неколико минута након што се примени у људско тело и потенцијално смртоносно ако сте добили превише.
„БЦГ вакцина је, с друге стране, једноставан лек који се користи за вакцине широм света, па зашто то покушавамо поново створити?“ Пита Фаустман.
Фаустманова фаза И суђења
У испитивањима мишева, БЦГ вакцина била је ефикасна код дијабетичних мишева пред смрћу, па је Фаустман прекршио норму у истраживању дијабетеса и изабрао људе са дуготрајним дијабетесом да учествују у њеном испитивању фазе И које је започело 2007. године.
„Тада смо били забринути да нећемо имати буџет за регрутацију нових пацијената“, каже Фаустман.
На крају су могли да користе БЦГ вакцину за лечење Т1Д код 9 учесника - који су сви живели са болешћу 15 до 20 година. Рани резултати су били поразни.
У 22. недељи није било промена у резултатима А1Ц нити у производњи инсулина. Фаустман је пронашао мале промене у биомаркерима, попут Т-регулаторних ћелија и Ц-пептидних ћелија. Без обзира на то, она каже да ова открића не би осетила велику победу за оне који живе са свакодневним теретом Т1Д.
Отприлике у исто време објављена су истраживања која користе БЦГ вакцину код нових пацијената са мултиплом склерозом и била су импресивна.
„Ти подаци су показали да БЦГ спречава рецидиве, показујући у магнетној резонанци да лезије [на мозгу] не напредују, а неке се чак и преокрећу“, подсећа Фаустман. „А ови налази су се десили након друге и треће године од почетка лечења БЦГ. БЦГ зауставља болест и производи опоравак мозга. “
Ово истраживање навело је Фаустман да поново отвори сопствену студију БЦГ, која се затворила након завршетка планираног 22-недељног испитивања.
„Погледали смо наше податке и помислили:„ Зашто бисмо мислили да ћемо видети клинички значајне податке у 22. недељи? “Схватили смо да морамо поново отворити ту студију и погледати дугорочне резултате.“
Свакако, када су сваког учесника вратили три до четири године након БЦГ вакцинације, пронашли су запажене промене.
„Почели смо гледајући њихове А1Ц-ове“, објашњава Фаустман, „и то није било суптилно откриће.“
Три године након примања БЦГ, сваки учесник је имао 10 до 18 процената смањења А1Ц, а потребе за инсулином смањиле су им се за најмање трећину.
Каже да су многи људи доводили у питање њен избор да укључи дугорочне пацијенте уместо ново дијагностикованих. Њен одговор: „Постоји веровање да је једном кад преболиш болест и имаш је годинама, прекасно. Али није ли то оно што јавност жели: Лечење за људе који имају дијабетес годинама и годинама? "
Друга тачка критике била је величина узорка од само девет пацијената. „Када видите малу студију са огромним статистичким значајем, то значи да су се сви одазвали лечењу“, каже она.
Такође, Фаустман и њен тим чекали су годину дана да објаве резултате свог испитивања фазе И, а касније су направили свеобухватније петогодишње праћење објављено 2018. Она каже да су се „опирали објављивању налаза док нисмо могли боље разумети шта је довело до стабилне и дугорочне корекције нивоа шећера у крви и пад трећине инсулина за једну трећину “.
Истражујући сопствене резултате
„Добро смо погледали шта панкреас ради давањем глукагона и вађењем крви. Било је само мало промашаја у лучењу инсулина. Ни на који начин овај мали износ не може објаснити пад А1Ц-а са 8,5 на 7,0 процената “, објашњава Фаустман.
„Да ли је то била промена у резистенцији на инсулин?“ подсећа Фаустмана на њихову следећу спекулативну претпоставку.
Скупа ствар за тестирање, послали су серуме за пацијенте у Метаболон, јединствену лабораторију која анализира биохемију, генетику и још много тога.
Резултати: нема значајних промена у инсулинској резистенцији када се процењују метаболити у складу са овом метаболичком променом.
Међутим, открили су огроман пораст „метаболизма пурина“. Пурини су мокраћна киселина која се акумулира у крви - али зашто би БЦГ утицао на ово?
„Када смо дубље погледали ово разумевање, постали смо потпуно свесни да су у почетку [људи са дијабетесом] имали метаболички ефекат који раније није био описан“, објашњава Фаустман. „Људи са дијабетесом типа 1 користе више оксидативне фосфорилације од гликолизе за добијање енергије.“
Оксидативна фосфорилација не користи шећер за гориво у поређењу са гликолизом, која користи тоне.
„Ово је дефект белих крвних зрнаца“, објашњава Фаустман. „Прегледали смо лимфоидни систем код учесника пре него што су започели БЦГ и нису користили пуно шећера за енергију. Тада смо пазили на БЦГ и глукоза је сада био њихов примарни извор енергије. Третман БЦГ преокретао је лимфоидни метаболизам да би постао регулатор нивоа шећера у крви. “
Подсећајући да је БЦГ заправо живи, али ослабљени сој туберкулозе, познато је да када развијете туберкулозу, он на исти тачан начин мења енергетски метаболизам.
„Наш најбољи резултат био је необичан“, каже Фаустман из учесника. „Његов А1Ц је 5,5 процента, понекад може у потпуности да искључи инсулин неколико месеци. Тада би могао видети да шећер у крви поново почиње да расте и враћа се на малу количину инсулина. "
Фаустман додаје да, зачудо, када ниво шећера у крви почне да расте, он не производи кетоне.
„Надгледамо кетоне код свих наших учесника. Мислимо да је разлог што не иде у кетоацидозу тај што пут који води ка употреби оксидативне фосфорилације започиње одмах након производње кетона. “
Ако БЦГ спречава процес оксидативне фосфорилације као примарног извора енергије, ни кетони се не јављају.
„На системском нивоу смо схватили да смо могли да променимо метаболизам шећера. Учесници такође доживљавају мање шећера у крви јер су им се дозе инсулина толико смањиле. “
Фаустман додаје да, иако знају да БЦГ може смањити ниво А1Ц особе за 10 до 18 процената, нису покушали да лече у екстремнијим случајевима са А1Ц изнад 10 процената.
„Ово је тако индивидуална болест. Да ли би резултати овог третмана могли да значе да неки људи на крају узимају само неки базални инсулин, док други могу да одлуче да само раде инсулин за храну? Још не знамо “, каже она.
Фаза ИИ: Фаустманова истраживања данас
Данас Фаустман и њен тим настављају да прате пацијенте који су били укључени у више БЦГ испитивања у лабораторији, укључујући 150 пацијената у двоструко слепом клиничком испитивању ИИ фазе које је почело 2015. Процењени датум завршетка те студије у Веб локација ЦлиницТриалс.гов је јул 2023, изненађујуће дугачак временски оквир.
„Градимо велики и добро контролисан скуп података“, објашњава Фаустман. „На чекању одобрења од стране ФДА, надамо се да ћемо ове године започети мулти-институционално педијатријско испитивање.“
До данас, она каже да је више од 236 пацијената било укључено у испитивања БЦГ или завршена или уписана, а 143 је лечено БЦГ.
Скептици верују да Фаустман можда вуче ноге по завршетку суђења у следећем кругу. А с обзиром на заједничку изјаву ЈДРФ и АДА у којој се позива на опрез при тумачењу њених резултата И фазе, неки верују да би устајање и подршка Фаустману могли представљати сукоб интереса за друге стручњаке у заједници чија истраживања финансира и подржава ЈДРФ.
Али ко зна? Овај притисак може јој на крају помоћи да стекне већу подршку истраживачке заједнице, за разлику од онога што се догодило са револуционарним радом др Бернарда Фисхера који је оспоравао норме у лечењу рака дојке.
Растућа популарност БЦГ-а у другим истраживањима
У међувремену, употреба БЦГ вакцине за лечење других стања изузетно расте у популарности.
„Један од наших највећих изазова није био само то што смо морали пуно научити о дијабетесу типа 1, морали смо научити и о БЦГ“, објашњава Фаустман.
„Као део глобалне коалиције истраживача БЦГ-а, из темеља смо променили наше разумевање како БЦГ комуницира са имунолошким системом, колико времена траје и колико траје“, каже она.
„Јавим се најмање једном месечно од некога ко ради на фибромиалгији, алергијама, аутоимуности, Алцхајмеровој болести и другим условима који би могли имати користи од БЦГ-а. Постоји глобални интерес, посебно у Европи и Аустралији. Постоје чак и врло занимљиви скупови података који показују да прави сој БЦГ, у право време и редослед, може одложити почетак и можда спречити дијабетес типа 1 “.
Постоје и 22 глобална испитивања која користе БЦГ да би спречила или умањила утицај ЦОВИД-19. Фаустман у свом раду описује истраживање БЦГ и ЦОВИД-19, напомињући да су вишеструке студије показале да је мање случајева ЦОВИД у областима у којима се БЦГ вакцина универзално примењује. Доктор Фаустман је главни главни истражитељ на вишесатном суђењу БЦГ / ЦОВИД-19.
Наравно, како популарност БЦГ расте, а подаци се и даље шире, Фаустман је пронашао нове и занимљиве савезнике, попут здравствених осигурања и великих послодаваца, који схватају вредност јефтине интервенције са ограниченим дозирањем.
„Сада сам много популарнији. Имам пуно нових пријатеља! “ забавно примећује с обзиром на недостатак који је узимала током година.
„Интересовање великих фармација такође је било, само не толико за БЦГ“, каже Фаустман. „Они знају да смо идентификовали нов пут и почињу да размишљају о новим начинима да га нападну. Биће занимљиво видети шта су смислили. “
Што се тиче њених учесника у суђењу, они никада не пропусте састанак.
„Имам учеснике који изнајмљују камп кућице у Монтани и возе се до Бостона само да не би бринули да ли ће ЦОВИД-19 ометати њихов састанак“, каже Фаустман са захвалношћу. „Наши учесници су веома образовани у својој болести и захвални су што су укључени. То је права привилегија за наше медицинско особље. “
Интересовање других за Т1Д наставља да расте, такође.
Фаустман има подужу листу чекања пацијената који би волели да се упишу у следећу студију - да је само тако једноставно.
„Сви би требало да се региструју. Информатор ћете добијати једном годишње са новостима и обавештењима о предстојећим пробним приликама.Али наша суђења су врло уска са одређеним детаљима о томе колико дуго живите са типом 1 и другим факторима који значе да не може учествовати било ко “, објашњава она.
Људи са Т1Д могу да пошаљу е-пошту на ДиабетесТриал@партнерс.орг да се региструју и буду у току са Фаустмановим радом.
Што се тиче критичара, Фаустман намерава да их и даље игнорише.
„Откривање је увек реметилачки процес“, каже Фаустман. „Нисам овде да бих потврдио оно што људи желе да виде.“
.jpg)
